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La Malattia di Alzheimer


Si deve a Alois Alzheimer, nel 1907, la prima descrizione clinica e neuropatologica di un caso di demenza, che ora porta il suo nome. Si trattava di una donna di mezza età che presentava decadimento della memoria e progressiva perdita delle capacità cognitive. Dopo la sua morte, all'autopsia Alzheimer individuò ammacchi di sostanza amiloide e grovigli neurofibrillari localizzati nella neocorteccia e nell'ippocampo. Da allora questo tipo demenza, con queste alterazioni, è nota come demenza di Alzheimer anche se alle ricerche contribuì un ricercatore italiano, Gaetano Perusini il quale lavorava con Alzheimer e diede grande rilievo nella definizione della malattia.



La demenza di Alzheimer, o malattia di Alzheimer (AD), può essere diagnosticata solo quando le altre cause responsabili della demenza sono state escluse; infatti, la AD ancora riveste il carattere di malattia idiopatica, poiché per essa non sono stati ancora identificati i fattori responsabili che innescano le modificazioni patogenetiche alla base della malattia. L’insorgenza della demenza di tipo Alzheimer può essere precoce se si manifesta in soggetti con età inferiore a 65 anni; o tardiva se colpisce persone con più di 65 anni. In effetti, la terminologia attualmente universalmente accetta per la AD è: malattia di Alzheimer propriamente detta, quella ad esordio giovanile già descritta da Alois Alzheimer, e la Demenza senile tipo Alzheimer (SDAT), per convenzione ad esordio dopo i 65 anni.

La malattia di Alzheimer costituisce la causa più comune di demenza nella popolazione anziana a livello mondiale. È considerata la “malattia del lungo addio” in quanto i pazienti lentamente perdono ogni forma di contatto con la realtà, perdono la consapevolezza di se stessi e i ricordi della loro vita, ovvero ciò che ha caratterizzato e reso unica la loro identità fino a quel momento.

È una malattia a carattere neurodegenerativo, invalidante a insorgenza graduale che produce un declino progressivo e inesorabile delle funzioni corticali superiori, quali le capacità cognitive e di giudizio, memoria, capacità di astrazione. Il sintomo precoce è un decadimento della memoria episodica anterograda mentre la capacità di ricordare eventi remoti è relativamente conservata durante il corso della malattia. Tuttavia è ancora incerto se l’amnesia osservata nelle prime fasi della malattia sia dovuta a una mancata codificazione e consolidamento delle informazioni o a un deterioramento della capacità di recupero delle informazioni memorizzate[1].

Con il progredire della malattia vengono coinvolte e danneggiate altre aree cerebrali che controllano altri aspetti della cognitività; compaiono, infatti, deficit di diverso tipo, quali alterazioni delle capacità percettive e spaziali, aprassìa, afasìa, agnosìa, apatìa, sufficientemente severi da impedire con il tempo al paziente tutte le funzioni e attività peculiari che si svolgono normalmente nella vita quotidiana.

Frequentemente, questi pazienti manifestano anche disturbi comportamentali e di personalità, alterazioni del pensiero ai quali si possono associare disturbi affettivi come ansia, irritabilità, depressione o sintomi psicotici con deliri e allucinazioni che caratterizzano la Behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD)[2] [3] [4] [5].

Queste manifestazioni cliniche sono la conseguenza della morte dei neuroni che si riscontra in diverse aree corticali e sottocorticali, in particolare a livello del Nucleo Basale di Meynert (NBM), un’area sottocorticale che contiene un raggruppamento neuronale a grossa prevalenza colinergica che proietta su tutta la corteccia cerebrale. La sua stimolazione, infatti, comporta, dopo un breve periodo di latenza, eccitazione dei neuroni corticali e rilascio di acetilcolina (ACh) nella neocorteccia.


Neurofisiopatologia e genetica della malattia di Alzheimer

Diagnosi

Per formulare la diagnosi di AD, i criteri diagnostici attuali prevedono la valutazione funzionale e neuropsicologica del paziente mediante la somministrazione di test cognitivi quali il Mini-Mental State Examination (MMSE). Accanto alla valutazione clinica e neuropsicologica, altri presidi diagnostici possono aiutare nella diagnosi in vivo di una presunta AD ed effettuare una diagnosi differenziale per escludere, così, altre forme di demenza.

Ad oggi, quindi, la diagnosi è post-mortem e viene confermata dall’esame istopatologico, analizzando il cervello del paziente e ricercando le lesioni caratteristiche della malattia, ovvero i grovigli neurofibrillari, la degenerazione dei corpi neuronali, gli ammassi di sostanza amiloide che costituiscono le placche senili.

Dal punto di vista macroscopico si evidenzia un assottigliamento delle circonvoluzioni cerebrali con allargamento dei solchi. L’atrofia è legata principalmente alla degenerazione neuronale, che comporta una riduzione del numero di spine dendritiche e di giunzioni sinaptiche, fino al collasso della cellula nervosa; coinvolge oltre al lobo temporale, le aree associative corticali, l’ippocampo e il giro para-ippocampale.


Oltre all’esame autoptico del cervello, oggi, grazie all’evoluzione delle tecniche di neuroimaging, è possibile effettuare la diagnosi di AD in vivo [6] [7] [8] [9] [10].

Le metodiche sono la PET e la SPECT, cioè la Positron emission tomography e la Single photon emission computed tomography rispettivamente. PET e SPECT sono metodiche di medicina nucleare e diagnostica medica che, basandosi sull'impiego di determinati traccianti radioattivi, consentono di ottenere dettagliate informazioni sui processi metabolico-funzionali dell'organismo. La PET è usata nelle ricerche neurologiche e nella diagnosi differenziale delle demenze. Analogamente alla PET, la SPECT permette di ottenere delle informazioni funzionali del cervello.

La ricerca di biomarcatori sia a livello cerebrale che umorale (liquido cefalorachidiano, CSF) e l’utilizzo di tecniche di neuroimaging, che evidenziano la presenza di β-amiloide (il suo accumulo e modificazioni) e della proteina tau nel cervello, rendono più facile diagnosticare la malattia nella fase pre-sintomatica[11] [12] [13].

Come per altre malattie neurodegenerative, la diagnosi precoce di AD è molto importante, sia perché offre la possibilità di impostare subito un trattamento farmacologico nel tentativo di ritardare l’evoluzione della malattia, sia perché permette al paziente, ancora in grado di prendere decisioni, di pianificare il suo futuro.


Terapia

Attualmente, il trattamento della malattia di Alzheimer è solo sintomatico, ovvero mirato ad alleviare i sintomi. A tale scopo si utilizzano farmaci o integratori alimentari (vedi Focus di Luglio) nootropi, cioè che hanno un tropismo per i neuroni oppure precursori dell’acetilcolina sintetizzati con lo scopo di aumentare i livelli del neurotrasmettitore nel cervello.

Il trattamento cardine per potenziare la trasmissione colinergica prevede l’impiego di farmaci inibitori dell’acetilcolenesterasi (AChEI), l’enzima responsabile della degradazione dell’ACh presente nella fessura sinaptica. Il primo di questi farmaci è stata la tacrina seguita poi da donepezil, rivastigmina e galantamina.

Questi farmaci producono un effetto benefico sulle funzioni cognitive e, se usati a lungo termine, sembrano modificare il decorso della malattia di Alzheimer nei casi lievi o moderati, ma perdono di efficacia nei casi severi. In aggiunta e in alternativa agli inibitori delle colinesterasi si usa la memantina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA del glutammato, per cercare di contrastare o rallentare i fenomeni degenerativi dovuti all’eccitotossicità di cui il sistema glutamatergico è responsabile. Tuttavia, resta ancora da stabilire quale sia il reale meccanismo mediante il quale questa molecola rallenta l’evoluzione della malattia e il peggioramento clinico dei pazienti.

Negli ultimi decenni le ricerche sono state incentrate sullo sviluppo di farmaci che hanno come bersaglio la Aβ, tau, ApoE e β-secretasi, coinvolti nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Questi farmaci sono definiti come multitarget drugs. L’importanza dello sviluppo di questo tipo di nuovi agenti farmacologici riveste fondamentale importanza poiché essi potrebbero essere in grado di modificare la storia naturale della malattia (Drug modifying disease).

Infine, si stanno studiando anticorpi monoclonali come potenziali farmaci anch’essi capaci di intervenire sull’evoluzione della demenza di Alzheimer, inibendo la formazione di β-amiloide o favorendone l’eliminazione[14].

Un altro potenziale bersaglio terapeutico sembra essere il recettore accoppiato a proteina g3, una proteina espressa nel cervello e ritrovato in quantità elevate anche post-mortem nel tessuto cerebrale, in un sottogruppo di pazienti affetti da AD. Huang e coll. hanno riportato che l’assenza di GPR3 riduce i deficit cognitivi e la presenza di amiloide in quattro differenti modelli murini di AD. Questo studio fornisce le basi per il futuro sviluppo di modulatori GPR3[15].

Una gestione adeguata del paziente con demenza è molto importante; prevede, infatti, non solo interventi farmacologici ma anche non farmacologici. Questi ultimi, sono rivolti al trattamento dei sintomi non cognitivi e al sostegno, per tutto il decorso della malattia, del soggetto e dei suoi familiari che si trovano direttamente coinvolti. Inizialmente, quando il decadimento cognitivo è lieve o moderato, è necessario che il paziente venga sostenuto affinché accetti la realtà in cui si trova. Ciò lo aiuterà ad elaborare strategie per mantenere atteggiamenti dignitosi e preservare ambiti importanti di affettività e gratificazione.

Con il progredire della malattia, il paziente va incontro a una totale perdita di autonomia funzionale ed è completamente dipendente dai familiari. È in questa fase che cambia l’onere economico e assistenziale, diventa più faticoso fisicamente per la famiglia e subentra la necessità di ricorrere all'aiuto di assistenti specializzati, quali infermieri, fisioterapisti, medici specialisti, e ad ausili tecnici. L’obiettivo può essere quello di ritardare o evitare l’istituzionalizzazione del paziente con demenza. È altrettanto importante, inoltre, sostenere e incoraggiare la famiglia che si troverà sempre più impegnata nell'assistenza, magari attraverso un programma di educazione che offra consigli e sostegno nelle necessità e insegni che, malgrado l’evoluzione progressiva della malattia, c’è sempre spazio per fare qualcosa che migliori la propria condizione di vita e quella dell’assistito. Pertanto, a causa del suo enorme costo economico e impatto sociale, la demenza rappresenta uno degli oneri maggiori per l’assistenza sanitaria.

Molto importante sarebbe poter identificare la malattia in fase pre-clinica, perché l’intervento precoce può offrire le migliori possibilità di successo terapeutico. Fino ad oggi, però, non è stato ancora definito e caratterizzato questo stadio “silente” della malattia; inoltre, è necessario chiarire quali siano i limiti, i marker di progressione ma soprattutto definire l’aspetto etico che riguarda l’individuazione della malattia in una fase asintomatica[16].

Infine, oggi si sta cercando di migliorare l’efficacia terapeutica agendo contemporaneamente sui diversi fattori di rischio. Questo approccio multi-target coinvolge anche la dieta, l’esercizio fisico, la formazione cognitiva e le attività sociali e potrebbe portare ad agire sulle cause della malattia [17].

[1] Dheeraj et al. (2016). Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease - Nature 2016; 513: 508-512 [2] Kales et al. (2015). Assessment and management of behavioral and psychological symptoms of dementia. BMJ (clinical research ed.); 50: h369 [3] Vaingankar, SA. Chong., E. Abdin, et al. (2017). Behavioral and psychological symptoms of dementia: prevalence, symptom groups and their correlates in community-based older adults with dementia in Singapore. International psychogeriatrics; 18: 1-14 [4] MS. Beeri, P. Werner, M. Davidson and S. Noy (2002). The cost of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) in community dwelling Alzheimer's disease patients. International Jourrnal of Geriatric Psychiatry; 17: 403-408 [5] C. Ballard, I. Powel, I. James, et al. (2002). Can psychiatric liaison reduce neuroleptic use and reduce health service utilization for dementia patients residing in care facilities. International Journal of Geriatric Psychiatry; 17: 140-145 [6]G.F. Busatto, B.S. Diniz and M.V. Zanetti (2014). Voxel-based morphometry in Alzheimer’s disease. Journal Expert Review of Neurotherapeutics; 8: 1691-1702 [7] L. Clerx, H.I.L. Jacobs, S. Burgmans, E.H.B.M. Gronenschild, et al. (2013). Sensitivity of different MRI-techniques to assess gray matter atrophy patterns in Alzheimer's disease is region-specific. Current Alzheimer research; 10: 940–951 [8] R.S. Desikan, F. Ségonne, B. Fischl, et al. (2006). An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. NeuroImage; 31: 968-980 [9] A.T. Du, N. Schuff, D. Amend, et al. (2001). Magnetic resonance imaging of the entorhinal cortex and hippocampus in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry; 71: 441-447 [10] C.R. Jack, D.W. Dickson, J.E. Parisi, et al. (2002). Antemortem MRI findings correlate with hippocampal neuropathology in typical aging and dementia. Neurology; 58: 750-757 [11] N. Mattsson, A. Lönneborg, M. Boccardi, et al. (2017). Clinical validity of cerebrospinal fluid Aβ42, tau, and phospho-tau as biomarkers for Alzheimer's disease in the context of a structured 5-phase development framework. Neurobiologi of aging; 52: 196-213 [12] V. Garibotto, K. Herholz, et al. (2017). Clinical validity of brain fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a biomarker for Alzheimer's disease in the context of a structured 5-phase development framework. Neurobilogy of aging; 52: 183-195 [13] C.R. Jack, D.S. Knopman, W.J. Jagust, et al. (2013). Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet of Neurology; 12: 207–216 [14] J. Liu, B. Yang, J. Ke et al. (2016). Antibody-Based Drugs and Approaches Against Amyloid-β Species for Alzheimer's Disease. Immunotherapy.Drugs & aging; 33(10): 685-697 [15] Y. Huang, A.S. Maruszewska, K. Horré, et al. (2015). Loss of GPR3 reduces the amyloid plaque burden and improves memory in Alzheimer’s disease mouse models. Science Translational Medicine; 7: 309ra164. [16] B. Dubois, H. Hampel, HH. Feldman, et al. (2016). Preclinical Alzheimer's disease: Definition, natural history, and diagnostic criteria. Alzheimer’s & dementia. The journal of the Alzheimer’s Association; 12(3): 292-323 [17] M Corsi, T. Di Raimo, C. Di Lorenzo, et al. (2016). Cognitive disability in alzheimer's disease and its management. La clinica terapeutica; 167(5): e123-e126