Antibiotico Resistenza: un problema non ancora risolto

Aggiornato il: mag 26

La resistenza antimicrobica (AMR) è l'abilità dei microrganismi a resistere ai trattamenti antimicrobici, in particolare agli antibiotici. Un uso eccessivo e inappropriato di questi medicinali e è il principale motivo che ha trasformato la AMR in una grave minaccia per la salute pubblica in tutto il mondo.

Ogni anno 25 000 pazienti muoiono nella sola UE a causa di infezioni causate da batteri resistenti, a livello globale si stima che questo numero potrebbe arrivare a 700.000.

Per il 2050 sono previsti 10 milioni di decessi (calcolo che include i decessi a partire dal 2015) e se le attuali tendenze continuassero, ritorneremmo in un mondo in cui le semplici infezioni non sono più curabili.

Nel 2018 in Italia le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per gli 8 patogeni sotto sorveglianza (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter species) si mantengono più alte rispetto alla media europea. Infatti, “il nostro Paese detiene il triste primato, nel contesto europeo, della mortalità per antibiotico-resistenza - afferma Annalisa Pantosti, responsabile della Sorveglianza AR-ISS -. Gli ultimi dati disponibili mostrano infatti che i livelli di antibiotico-resistenza e di multi-resistenza delle specie batteriche sotto sorveglianza sono ancora molto alti, nonostante gli sforzi notevoli introdotti finora, come la promozione di un uso appropriato degli antibiotici e di interventi per il controllo delle infezioni nelle strutture di assistenza sanitaria. In questo contesto, il Piano Nazionale di Contrasto dell'Antibiotico-Resistenza (PNCAR) 2017-2020 rappresenta un'occasione per migliorare e rendere più incisive le attività di contrasto del fenomeno a livello nazionale, regionale e locale.



Nonostante le numerose iniziative messe in campo per affrontare questo problema globale, la ricerca di nuovi antibiotici capaci di contrastare questo fenomeno stenta a decollare.

Cause dell'antibiotico-resistenza


Si può favorire la creazione di “super batteri” antibiotico-resistenti quando:


  • si usano gli antibiotici senza che siano stati prescritti dal medico

  • non si rispettano gli intervalli di tempo tra una dose e l'altra: gli antibiotici vanno presi a intervalli regolari; se ci si dimentica una dose, bisogna prenderla appena possibile. Se, tuttavia, si è vicini all'orario della dose successiva, è meglio evitare di prendere una dose doppia.

  • non si completa la cura (come prescritta dal medico) e si conserva l'antibiotico avanzato per un eventuale uso futuro

  • si condividono con altri gli antibiotici rimasti inutilizzati

  • si prendono antibiotici per curare infezioni virali (come il raffreddore o l'influenza) contro cui sono inefficaci


L'antibiotico-resistenza è un fenomeno che coinvolge non solo la medicina umana ma anche il settore zootecnico e veterinario. Uno dei fattori che contribuiscono al suo sviluppo, infatti, è la somministrazione di antibiotici agli animali da allevamento per evitare la comparsa di malattie negli ambienti sovraffollati degli allevamenti intensivi. Poiché gli antibiotici impiegati per curare e prevenire le infezioni batteriche negli animali destinati all'alimentazione umana appartengono alle stesse classi di quelli usati per l'uomo, è possibile che i batteri resistenti sviluppatisi negli animali siano trasmessi agli esseri umani attraverso il cibo.


Meccanismo Molecolare


Anni di evoluzione hanno dato ai batteri la capacità di acquisire resistenza antimicrobica mediante due fenomeni principali: le mutazioni spontanee e il trasferimento genico orizzontale. Quando una popolazione batterica è esposta agli antibiotici, i sopravvissuti trasmettono le mutazioni resistenti acquisite alle generazioni future. Il trasferimento orizzontale dei geni, d'altra parte, è un processo in cui i batteri acquisiscono geni resistenti agli antibiotici da fonti estranee e lo incorporano nel loro genoma.

Queste alterazioni portano poi alla resistenza antimicrobica attraverso vari meccanismi.

Le pompe di efflusso presenti sulla membrana cellulare batterica possono espellere al di fuori della cellula parte dell’antibiotico riducendone l’effetto. Può verificarsi anche un’alterazione dei costituenti della membrana cellulare per inibire la permeabilità del farmaco. Producendo β-lattamasi, possono inattivare antibiotici come la penicillina distruggendo il loro sito attivo. Altri producono proteine che modificano gli antibiotici in modo da distruggerne l'identificazione e le proprietà battericida.

Inoltre, alcuni batteri hanno anche sviluppato meccanismi per modificare i bersagli farmacologici e bypassare l'effetto degli antibiotici. Aggiungendo gruppi chimici o producendo proteine alternative da legare in modo competitivo all'antibiotico, possono ridurre l'efficacia del farmaco. Ad esempio, lo staphylococcus aureus ha dimostrato di ospitare un meccanismo genetico di resistenza in grado di produrre una proteina legante alla penicillina. Una volta legato, può disattivare il farmaco bloccando l'anello attivo β-lattamico. Inoltre, possono anche riprogrammare il bersaglio in una diversa struttura proteica per bypassare del tutto il farmaco.

Una cellula batterica può impiegare più meccanismi contemporaneamente per sviluppare la resistenza ai farmaci. Per esempio, la resistenza ai fluorochinolonici è un effetto cumulativo di diversi meccanismi biochimici come:


  1. mutazione nel sito di destinazione del farmaco,

  2. sintesi di pompe di flusso per espellere il farmaco;

  3. protezione il bersaglio del farmaco.


Inoltre, la preferenza della scelta dei diversi meccanismi dipende dalle specie. Due specie diverse possono inattivare lo stesso antibiotico in modi distinti. Mentre i batteri Gram-negativi producono la lattamasi, i batteri gram-positivi ricorrono a modifiche del bersaglio dei farmaci per raggiungere la resistenza alla penicillina.


Un esempio pratico delle conseguenze di questo fenomeno


L’esperienza, seppur breve, nella lotta contro il COVID-19 indica che quasi tutti i pazienti che hanno sviluppato la patologia in forma grave seguono una terapia con antibiotici ad ampio spettro al fine di trattare la sovrainfezione diagnosticata oppure per scongiurare empiricamente questa eventualità.

Un'associazione tra COVID-19 e sovrainfezioni è plausibile in quanto l'infezione da SARS-CoV-2 porta ad una possibile immunodepressione, rendendo, di conseguenza, i pazienti vulnerabili alla proliferazione batterica o fungina. Inoltre, i pazienti “critici”, come ad esempio quelli che sono sottoposti a ventilazione meccanica o che si trovano in terapia intensiva, hanno di per sé un rischio notevolmente maggiore per le infezioni batteriche e fungine, indipendentemente dalla diagnosi di COVID-19.

Le sovrainfezioni sono state segnalate nel 10%-20% degli adulti affetti da SARS-CoV-2 ammessi a Wuhan, in Cina, fino alla fine di gennaio 2020, tra il 50%-100% di coloro che sono morti.

I tipi di infezioni più riscontrati erano:

- polmonite batterica o fungina (9% dei pazienti);

- polmonite con batterimia (2%);

-infezione batterica delle vie urinarie (2%)[iv].

Gli organismi riscontrati nei pazienti sono altamente resistenti agli antibiotici, come riporato nel “Report on Antibiotic Resistance Threats 2019 e i più comuni sono la klebsiella pneumoniae carbapenemase, lo pseudomonas aeruginosa, l’aspergillus fumigatus, l’aspergillus flavus e la candida albicans.


Le sovrainfezioni sono state in genere diagnosticate più di due settimane dopo l'insorgenza dei sintomi di COVID-19 e spesso sono venute alla luce solo pochi giorni prima della morte.



Una buona notizia: EXBLIFEP


L’EXBLIFEP è un nuovo antibiotico, prodotto dalla Allecra Therapeutics, formulato dall’associazione di cefepime-enmetazobactam.

A seguito dello studio ALLIUM che si trova in fase 3 (ultima fase prima dell’autorizzazione da parte delle autorità competenti) ha dimostrato che l’EXBLIFEP ha un’efficacia maggiore rispetto alla piperacillina-tazobactam in pazienti con infezioni del tratto urinario complicate.

Il successo complessivo è stato del 79,1% per EXBLIFEP contro il 58,9% per la piperacillina-tazobactam (terapia attualmente in uso).

Lo studio ha dimostrato che EXBLIFEP è ben tollerato. Infatti, circa il 4% dei pazienti su 1034 riferiscono eventi avversi gravi (3,7 % con piperacillina-tazobactam), suggerendo un profilo di sicurezza comparabile a quello della piperacillina-tazobactam.

Keith Kaye M.D., MPH, Professore di Medicina e Direttore della Ricerca per le Malattie Infettive presso l'Università del Michigan, ha dichiarato: "Le infezioni delle Enterobactericeae che producono ESBL sono aumentate negli Stati Uniti dal 2000. Secondo i più recenti dati del Centro statunitense per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) 197'400 casi di Enterobacteriacee che producono ESBL si verificano ogni anno con 9'100 decessi associati. L'uso di piperacillina-tazobactam per il trattamento di tali infezioni è stato controverso, e lo sviluppo di nuovi trattamenti per queste infezioni è stato classificato come una priorità critica dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). La combinazione Cefepime-enmetazobactam può fornire una nuova opzione terapeutica per affrontare questa grave minaccia”.

E ancora, Patrick Velicitat M.D., Chief Medical Officer di Allecras, ha dichiarato che: "La superiorità dimostrata nell'endpoint primario, al test di cura, combinata con un profilo di sicurezza paragonabile a quello di piperacillina-tazobactam ben tollerato e ampiamente usato, supportano il potenziale utilizzo di cefepime-enmetazobactam come nuovo trattamento empirico e per le infezioni Gram-negative multifarmacoresistenti".


Fonti:

[1] Italia prima in Ue per morti da antibiotico-resistenza - Repubblica Salute

[2] Antibiotico Resistenza - Istituto Superiore di Sanità

[3] http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/

[4] http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/index.html

[5] http://amr-review.org/

[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4888801/

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24678768

[8] https://www.reactgroup.org/toolbox/understand/antibiotic-resistance/resistance mechanisms-in-bacteria/

[9] Ramirez MS, Tolmasky ME. Aminoglycoside modifying enzymes. Drug Resist Updat. 2010 Dec;13(6):151–71.

[10] Chen, Journal of Clinical Investigation; Huang, The Lancet

[11] Zhou F, The Lancet; Cao, Clinical Infectious Diseases; Huang

[12] Yang, Lancet Respiratory Medicine

[13] Lescure, Lancet Infectious Diseases

[14] Tao Chen, BMJ; Guan, New England Journal of Medicine; Huang

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