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La terapia CAR-T: informazioni base per capire cos’è.

Aggiornato il: mag 13

Il nostro sistema immunitario è molto complesso ma possiamo sicuramente dire che usufruisce di due tipi di cellule linfocitarie.

I "linfociti-B" (che originano dal midollo osseo) sono quelle cellule che hanno principalmente la funzione di produrre gli anticorpi. I "linfociti-T" (così chiamati perché hanno origine dal timo, un organo presente alla base del collo) sono responsabili di diverse risposte immunitarie, come nella difesa da organismi estranei al nostro (batteri, virus, etc.), la proliferazione dei linfociti B e la produzione di sostanze chiamate citochine che hanno una funzione guida nel dirigere il traffico di tutte le componenti del sistema immunitario. Questi, quando si trova di fronte a cellule tumorali che hanno una proliferazione incontrollata, scatena un attacco da parte dei linfociti T.

Queste cellule immunitarie non sempre riescono a controllare quello che accade nell’ organismo e altre cellule riescono a sottrarsi ad ogni tipo di controllo, soprattutto nel caso di prolungate risposte infiammatorie. I tumori maligni sono un’agglomerazione di cellule che hanno questa capacità e sono in grado di metastatizzare.

L’obiettivo dell’immunoterapia è sfruttare la risposta del sistema immunitario per ottenere una regressione tumorale duratura e quindi fornire una possibile cura. Purtroppo, a oggi, questo è risultato efficace solo per un gruppo ristretto di pazienti.


Che cos’è l’immunoncologia?

L’immunoncologia è un’area di studio molto complessa iniziata un da patologo tedesco Rudolf Virchow (1821-1902) considerato “Eroe di tutti tempi” (Dun L. Rudolf Virchow. Four lives inone. Ed. 2016.) ed la capacità di sfruttare il sistema immunitario per combattere l’aggressione da parte di queste cellule maligne. Attuare una risposta immunitaria efficiente capace si avere una supervisione sulle cellule tumorali è stato un compito assai arduo, anzi, per molti anni è apparso un ostacolo insormontabile

Che ruolo possono avere le CAR-T Cells?

Una forma di immunoncologia può essere identificata dalle CAR-T Cell (acronimo dell’espressione inglese Chimeric Antigen Receptor).Questo tipo di cellule fanno parte di terapie avanzante (nell’ambito dell’immunoncologia) e sono il frutto di progressi scientifici nel campo della biotecnologia cellulare e molecolare.

È un trattamento terapeutico che consiste nell’inserire materiale genetico all'interno delle cellule dell’organismo umano. In particolare, vengono prelevati i linfociti T del paziente e ingegnerizzati come con materiale genetico, potenziandoli. L’inserimento di un gene sintetico all’interno di questi linfociti permette di far sintetizzare (agli stessi) un recettore chimerico ( un recettore che non esiste normalmente in natura) e che consente di far riconoscere un antigene bersaglio ( l’agente estraneo) presente sulle cellule tumorali e chiamato CAR. Il CAR è una proteina transmembrana che individua l’antigene e si lega. La tecnologia CAR-T, altamente innovativa, è stata inizialmente sviluppata dall’Università della Pennsylvania. Il primo trattamento è stato somministrato nel 2012 negli Stati Uniti a una bambina di 7 anni che non rispondeva alle terapie classiche.


Che tipo di protocollo viene eseguito?

La produzione e la somministrazione di una terapia CAR-T richiedono una procedura complessa, che coinvolge specifiche figure professionali ed è articolata in più fasi:


  1. Prelievo: i linfociti T vengono prelevati dal sangue del paziente in un centro trasfusionale autorizzato, successivamente vengono congelati e inviati alla struttura che si occuperà dell’ingegnerizzazione genetica.

  2. Ingegnerizzazione genetica: Utilizzando un virus inattivato al DNA dei linfociti T precedentemente prelevati dal paziente viene aggiunto un gene ricombinato in grado di esprimere sulla superficie di questi anticorpi il recettore (CAR) che riconosce l’antigene tumorale. Le cellule CAR-T vengono moltiplicate in laboratorio, congelate e successivamente inviate al centro che dovrà somministrare il trattamento.

  3. Chemioterapia: Prima della somministrazione dei Linfociti T al paziente viene somministrata una Chemioterapia pretrattamento che svolge il compito di permettere ai linfociti T modificati di espandersi e attivarsi nell’organismo. La chemioterapia può essere somministrata anche in regime di day hospital.

  4. Infusione: dopo la chemioterapia, il paziente è pronto per ricevere le CAR-T per infusione. La tecnica utilizzata è paragonabile ad una simile trasfusione di sangue solo che questo tipo d’infusione non può avvenire se non in centri altamente specializzati con disponibilità di accesso alla terapia intensiva.

  5. Monitoraggio: dopo l’infusione, il paziente deve restare sotto osservazione per prevenire eventuali risposte avverse. Dopo la dimissione dal centro il paziente nelle settimane successive (in genere si stimano 4 settimane) deve rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per essere sottoposto a regolari controlli.



A quali pazienti è destinata la terapia?

L’approccio terapeutico per le CAR-T è un approccio riservato solo per i pazienti recidivati/refrattari, cioè che non hanno risposto ai trattamenti precedenti oppure che hanno risposto inizialmente ma ogni volta hanno avuto una ricaduta. I tumori nei quali trovano imipego attualmente sono quelli di tipo ematologico, quindi linfomi non-Hodgkin, linfoma diffuso a grandi cellule B e leucemia linfoblastica acuta a cellule B. L’applicazione di questa terapia in altri tipi di tumori non è esclusa ma è ancora in via di sperimentazione.


Quali sono stati i risultati con questa terapia?

  • il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del linfoma;

  • il 65% dei pazienti che ha ottenuto una remissione completa era ancora libero da malattia a distanza di 12 mesi dall’infusione;

  • il 50-60% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T era ancora in vita a un anno dal trattamento.


Com’è la distribuzione attuale nel mondo?

La Food and drug administation (Fda), negli Stati Uniti, e la European medicines agency (Ema), in Europa, hanno già dato il loro via libera a due prodotti commerciali a base di CAR T-cell: tisagenlecleucel (di Novartis) e axicel (di Gilead). Un terzo, lisocel (di Celgene), è in fase avanzata di sperimentazione, ma non ha ancora avuto il nulla osta di nessuna agenzia regolatoria.

In l’Italia, l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha autorizzato nell’agosto scorso l’impiego di tisegenlecleucel secondo le indicazioni approvate dall’Ema. Sia tisagenlecleucel che axicel e lisocel, sono stati sviluppati per il trattamento di alcuni linfomi non-Hodgkin, in particolare il linfoma diffuso a grandi cellule B, mentre tisagelecleucel è indicato anche per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B nei bambini e nei giovani fino a 25 anni. In tutti e tre questi prodotti, l’antigene bersaglio è il recettore CD19, ma in questo momento sono in corso molti studi sulle CAR-T cell nei quali si stanno vagliando anche altri target.

Quali sono gli aspetti negativi della terapia?

Oltre alle tossicità già note per altri trattamenti antitumorali, le CAR-Tcell hanno dimostrato di poterne indurre alcune del tutto nuove, come la sindrome da rilascio di citochine, (CRS), e la neurotossicità, che nei casi più gravi può richiedere il trasferimento del paziente in terapia intensiva. Per fortuna, questi eventi avversi si sono verificati raramente, tuttavia talvolta, hanno indotto il decesso del paziente.

Le sfide da superare affinché i pazienti che necessitano di questa terapia possano usufruirne non sono poche, sia dal punto di vista regolatorio sia da quello organizzativo.

Nel primo caso, la sfida riguarda l’affrontare i numerosi adempimenti burocratici, in quanto questo tipo di trattamento rientra nella categoria degli Advanced Therapy Medicinal Products, ed è soggetto ad un doppio esame per essere autorizzato. Inoltre, queste terapie sono considerate OGM (organismi geneticamente modificati) e quindi è necessario seguire norme specifiche di protezione ambientale e del personale.

Ne conseguono quindi l’adempimento a numerose pratiche burocratiche poiché la somministrazione di questi farmaci può avvenire solo in centri specializzati e la produzione è affidata ad aziende che responsabili della gestione del rischio di questa terapia. Per questo motivo vengono effettuati controlli periodici nei centri autorizzati ad utilizzare questi farmaci al fine di controllare se ognuno di questi centri possiede realmente i requisiti necessari affinché linfociti T che devono essere modificati sono conformi agli standard di qualità per la produzione delle CART-cell. Sul fronte organizzativo c’è bisogno di procurarsi di una squadra CAR-T chiamata CAR-T teams, dove il ruolo fondamentale deve essere ricoperto dall’ematologo, quella la figura in possesso delle competenze per selezionare correttamente i pazienti, requisito imprescindibile per la riuscita del trattamento.

Nonostante le numerose difficoltà legate a questo tipo di terapia, speriamo che possa evolvere positivamente. Voi che ne pensate?


Fonte:

Documento AIFA - Le terapie geniche CAR-T

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