• Emanuela Cerrota

Giornata Mondiale della Consapevolezza Del Linfoma

Ogni anno, il 15 settembre si celebra la Giornata Mondiale per la Consapevolezza sul linfoma (World Lymphoma Awareness Day).

Un appuntamento importante, promosso in 50 paesi dalla Lymphoma Coalition, una rete di gruppi di pazienti con linfoma, che vuole diffondere una maggiore conoscenza del tumore a carico del sistema linfatico che rappresenta il quinto tipo di tumore per frequenza nel mondo occidentale, sia in termini di divulgazione, che di ricerca scientifica ed innovazione terapeutica.

I Linfomi sono un gruppo eterogeneo di tumori causati dalla proliferazione incontrollata di un particolare tipo di globulo bianco: il linfocita. Il linfocita è una cellula essenziale per il nostro sistema immunitario che contribuisce a mantenerci al sicuro da agenti esterni.

Se ne riconoscono due tipi che, in base alla localizzazione del loro sviluppo, vengono chiamati B (sviluppo nel midollo osseo) o T (sviluppo nel timo).

Per ragioni genetiche (comparsa di mutazioni) i linfociti possono acquisire la capacità di replicarsi in modo incontrollato. Questo permette loro di invadere ed accumularsi nei linfonodi, o in altri organi, generando così il Linfoma.[1]

La proliferazione aberrante è, secondo la “teoria multi-hit”, dovuta all’accumularsi di variazioni genetiche (più hit, ovvero più colpi, più eventi mutazionali che si accumulano) che determinano nel corso del tempo una disregolazione di processi vitali per le cellule quali proliferazione, morte, differenziazione.

Il sistema linfatico consiste in una rete di linfonodi e vasi che drenano i fluidi dai tessuti, li trasportano come linfa attraverso il corpo e li riportano al circolo sanguigno. I linfonodi sono piccoli organi costituiti da tessuto linfatico che filtra il liquido linfatico distruggendo microrganismi e cellule anomale. Essi contengono macrofagi e più tipi di linfociti, linfociti B, linfociti T e natural killer. Si trovano singolarmente e in gruppi lungo il sistema linfatico, nelle zone del collo, delle ascelle, dell’addome e dell’inguine.

Il linfoma comincia con l’emergere di cellule anormali in uno o più linfonodi o tessuti linfatici.

Queste cellule si riproducono in modo incontrollato, determinando l’ingrossamento dei linfonodi stessi ed alla fine migrano verso uno o più altri linfonodi. Questa patologia può inoltre diffondersi ad altri organi del sistema linfatico tra cui milza, midollo osseo, tonsille, adenoidi e timo.

L’'incidenza dei linfomi è ampiamente influenzata da fattori geografici, razziali ed età risultando più elevata nei paesi industrializzati, nei soggetti di sesso maschile e di razza bianca.

Dopo una fase epidemica che nei paesi occidentali ha portato un incremento del 50% dei casi di linfoma, numerosi studi concordano sul fatto che l'incidenza delle malattie linfo-proliferative si è attualmente stabilizzata o registri incrementi minori. in Italia si stima che ogni anno vengono diagnosticati 16000 nuovi casi di linfoma con un incremento annuo pari al 1,3%. [2]


CLASSIFICAZIONE

La classificazione attualmente utilizzata è quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) (Tab.1), revisionata nel 2008. Si basa sui principi della Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm (REAL) del 1994 [3], e comprende informazioni circa morfologia, immuno-fenotipo, caratteristiche genetiche e cliniche utili per caratterizzare la patologia. [4,5]


Come è possibile osservare nella Tab.1 i linfomi si dividono in due grandi categorie: linfoma non Hodgkin (LNH) e il linfoma di Hodgkin (LH).

Linfomi non Hodgkin: rappresentano circa l’80% di tutti i linfomi e costituiscono il 5% di tutte le neoplasie maligne. Si collocano al quinto posto tra le cause di morte per tumore, possono manifestarsi nei bambini e negli adulti con picco massimo di incidenza tra i 55 e 65 anni, con una leggera prevalenza del sesso maschile. Si possono sviluppare nei linfonodi, ma anche in organi extra linfatici come stomaco, intestino, cute e sistema nervoso centrale.

Il LNH è una malattia molto eterogenea, ne sono descritti almeno 40 sottotipi istologici che rappresentano ognuna delle entità cliniche diverse. La grande maggioranza (circa l’85%) deriva da cellule linfoidi di tipo B. Nell’ambito dei quali i più frequenti sono il linfoma a grandi cellule e il linfoma follicolare (forma di linfoma non-Hodgkin caratterizzata dalla proliferazione delle cellule B senza alterazioni nella struttura nodulare dell'architettura follicolare), che rappresentano il 60% di tutti i casi di LNH. I linfomi a cellule T sono il 15%. Inoltre, a seconda del tipo istologico, possono anche essere suddivisi dal punto di vista clinico in indolenti (linfoma follicolare) ed aggressivi (linfomi a grandi cellule B, linfomi a cellule T e anaplastici).

Linfoma di Hodgkin è indotto dalla trasformazione di un linfocita B e presenta un tipico aspetto istologico con la presenza di cellule denominate di Reed-Stenberg.


Fig.1 Cellule di Reed Sternberg

Nella maggioranza dei casi si presenta con la comparsa linfoadenopatie nella parte alta del corpo (collo, torace e ascelle) ma possono essere interessati anche linfonodi sottodiaframmatici e la milza, e a differenza dei LNH più raramente coinvolge organi extra nodali. Dal punto di vista epidemiologico è una malattia maggiormente presente nel giovane adulto con un picco massimo tra i 20 e i 30 anni. [6]


FATTORI DI RISCHIO

Per ciò che riguarda il linfoma, non è possibile identificare una o più specifiche e precise cause, in quanto queste risultano, tutt'oggi, essere sconosciute. Vi sono però alcuni fattori che determinano un aumento del rischio di sviluppare alcuni tipi di linfoma [7]:

  1. sesso ed età. La maggior parte dei tipi di cancro, incluso il linfoma, diventa più comune con l'avanzare dell'età ed inoltre nel complesso, più uomini contraggono il linfoma rispetto alle donne.

  2. Ereditarietà. Nonostante il linfoma non sia una malattia ereditaria, il rischio di sviluppare un linfoma è leggermente maggiore se vi è un caso di linfoma in famiglia. Si pensa sia dovuto alla trasmissione di polimorfismi (differenze genetiche tra persone diverse), presenti a carico di geni del sistema immunitario, che contribuiscono ad aumentare il rischio di sviluppare il linfoma.

  3. Alterazioni a carico del funzionamento del sistema immunitario (condizioni trattate con farmaci immunosoppressori, disturbi da immunodeficienza, patologie autoimmuni) possono aumentare le probabilità che i linfociti crescano senza controllo, con conseguente linfoma.

  4. Le infezioni da parte di virus (EBV, HIV, HTLV-1, HCV) o batteri (Helicobacter Pylori, Chlamydia Psittaci).

SINTOMI

Spesso, l'unico sintomo di un linfoma è l'ingrossamento di uno o più linfonodi superficiali.

Se il linfonodo ingrossato è dolente (cioè fa male quando lo si tocca), e dopo un po' di tempo torna alle sue dimensioni normali, probabilmente si tratta solo di un'infezione o di un'infiammazione. In caso di linfoma, invece, il linfonodo di solito rimane ingrossato in maniera persistente, e non provoca dolore.

Se il linfoma si localizza in linfonodi profondi, che non possono essere osservati né palpati, la malattia può essere del tutto asintomatica o manifestarsi con sintomi "sistemici" (febbre, perdita di peso indesiderata, sudorazione notturna), dovuti al rilascio di sostanze infiammatorie da parte delle cellule tumorali. Questi sintomi sono più comuni nei linfomi aggressivi, mentre sono rari nei linfomi indolenti.

I linfomi possono causare anche un ingrossamento della milza o del fegato. A volte, la crescita del linfoma può comprimere gli organi vicini e causare sintomi specifici. Inoltre, in alcuni casi il linfoma di Hodgkin provocano un prurito diffuso e fastidioso che non migliora con l'uso di farmaci antistaminici.

I linfomi (soprattutto quelli aggressivi) possono colpire anche organi che non appartengono al sistema linfatico (stomaco, intestino, cute, sistema nervoso, mammella, testicolo, etc.) causando sintomi che dipendono dall'organo interessato. In alcuni casi, le cellule tumorali possono essere presenti anche nel sangue (leucemizzazione periferica).


DIAGNOSI

La biopsia linfonodale è il gold standard per la diagnosi di linfoma, che viene usualmente posta su sezioni istologiche ottenute da campioni linfonodali prelevati chirurgicamente. [8]

L'esame dei campioni prelevati con la biopsia serve anche a stabilire il sottotipo istologico del linfoma, da cui dipendono sia l'evoluzione della malattia che la scelta della terapia da seguire.

Nei casi in cui non sia possibile apprezzare dei linfonodi superficiali patologici l’ago biopsia eco/TAC guidata può essere di aiuto nella formulazione della diagnosi. [9]

Se la malattia si manifesta con l'ingrossamento della milza o di altri organi invece che di un linfonodo, la procedura è la stessa: bisogna fare una biopsia dell'organo colpito.

Dopo che la diagnosi è stata confermata, bisogna stabilire lo stadio del linfoma, cioè la sua estensione. A questo scopo, si effettuano degli esami che servono a localizzare tutti i linfonodi (e gli altri organi) interessati dalla malattia (stadiazione iniziale). Tra gli esami che possono essere eseguiti, ricordiamo:

- prelievo di campioni di midollo osseo, che permette di identificare e quantificare le eventuali cellule del linfoma presenti in questo organo;

- esami specifici per individuare particolari localizzazioni della malattia, come la gastroscopia e la colonscopia per i linfomi che colpiscono l'apparato gastrointestinale, o l'esame del liquido cefalo-rachidiano (il liquido che scorre all'interno del sistema nervoso) per i linfomi che colpiscono il cervello;

- radiografia del torace;

- TC (tomografia computerizzata) total-body, che fornisce immagini radiologiche degli organi interni e permette di individuare eventuali linfonodi ingrossati profondi [10];

- risonanza magnetica, che permette di visualizzare in maniera dettagliata gli organi interni; viene utilizzata solo in casi particolari, per esempio per la diagnosi dei linfomi che colpiscono il cervello;

- PET, che permette di evidenziare tutte le cellule che hanno un metabolismo accelerato, come quelle del linfoma; è un esame molto sensibile, ma i risultati vanno interpretati con cautela, perché in alcuni casi anche cellule non del linfoma possono risultare positive. La PET viene utilizzata per la stadiazione, ma anche per valutare l'efficacia del trattamento, durante (linfoma di Hodgkin) o dopo la chemioterapia [11].

Si effettuano inoltre alcuni esami che aiutano a definire meglio le caratteristiche del linfoma:

- esami del sangue;

- misurazione dei livelli delle proteine LDH e β2-microglobulina, che danno un'indicazione della massa e della velocità di crescita del tumore;

- immunofenotipo sul sangue periferico e midollare, che permette di individuare le cellule del linfoma clonali (che cioè sono identiche tra di loro);

- analisi genetica delle cellule del linfoma, che permette di individuare mutazioni genetiche presenti solo in alcuni sottotipi di linfoma, e quindi può essere utile per la diagnosi. Gli esami genetici permettono anche di misurare con precisione la quantità di cellule tumorali e quindi di monitorare nel tempo l'andamento della malattia.

-biopsia osteo-midollare, eseguita per mezzo di un ago, con il quale, sempre previa anestesia, si preleva una piccola quantità di tessuto osseo (tessuto osseo spugnoso) contenente il midollo. Tale metodica è utile per valutare l'architettura istologica complessiva del midollo osseo e l'eventuale presenza di cellule tumorali infiltranti.


TRATTAMENTO

La scelta del trattamento più adatto per il LNH dipende da diversi fattori come per esempio, lo stadio e il tipo di malattia, l'età del paziente e le sue condizioni di salute generali. Generalmente la terapia è multidisciplinare, si avvale della collaborazione di diversi specialisti e può prevedere l'utilizzo di diversi trattamenti in combinazione.

La chirurgia non è molto utilizzata, mentre sono decisamente più comuni la chemioterapia (in genere a base di diverse combinazioni di farmaci) e la radioterapia che possono essere usate da sole o in contemporanea a seconda dei casi. [11]

I cosiddetti farmaci intelligenti rivestono un ruolo molto importante nella cura dei LNH: l'anticorpo monoclonale rituximab, per esempio, è in grado di colpire in modo selettivo una molecola presente sulla superficie delle cellule tumorali, mentre in altri casi, gli anticorpi monoclonali possono essere legati a una molecola radioattiva che rilascia la radiazione proprio a livello della cellula malata.

Se la malattia non risponde al trattamento o se si ripresenta dopo la terapia iniziale, è possibile ricorrere al trapianto di cellule staminali autologo (con cellule prelevate dallo stesso paziente) o allogenico (con cellule provenienti da un donatore compatibile). Prima del trapianto, in genere, si utilizza una dose molto elevata di chemioterapia che distrugge le cellule del linfoma ma anche quelle sane del midollo che verranno poi sostituite da quelle trapiantate.

L’insorgenza del linfoma di Hodgkin (LH) in corso di gravidanza è un evento infrequente ma non raro e che necessita di un approccio specialistico multidisciplinare integrato al fine di bilanciare in maniera oculata le necessità terapeutiche con la possibilità di portare a termine con successo la gravidanza, salvaguardando allo stesso tempo la salute della madre e del nascituro.

Nel primo trimestre se la malattia non è velocemente progressiva ed è localizzata esclusivamente al di sopra del diaframma può essere preso in considerazione un controllo serrato ed un’induzione precoce della gravidanza o anche radioterapia [12].

La radioterapia rappresenta un potenziale pericolo per lo sviluppo fetale e pertanto viene usualmente posticipata a dopo il parto. Grazie però al miglioramento delle tecniche radioterapiche che hanno permesso una riduzione delle dosi ed una più precisa e mirata identificazione dei campi di irradiazione è possibile considerare questa opzione terapeutica anche in corso di gravidanza (Fenig, 2001; Kahl, 2005). Questo può esser in particolare applicato agli stadi precoci localizzati lontani dall’addome (ad esempio localizzazioni laterocervicali o ascellari) dove è possibile erogare il trattamento radiante previa adeguata schermatura del feto (Woo, 1992).

Nella seconda metà della gravidanza l'opzione principale sembra essere ancora il monitoraggio stretto, in caso di malattia a lento accrescimento o in caso di malattia asintomatica, o anche un trattamento chemioterapico con singolo agente (es.la vinblastina) o con terapia di combinazione ABVD [13,14] (iniziali dei quattro chemioterapici di cui esso si compone: A sta per Adriamycin®, un sinonimo con cui era inizialmente indicata la doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) che in recenti pubblicazioni non ha mostrato sequele nel nascituro [15].

Le “CAR-T” (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”) sono nuove terapie personalizzate contro il cancro che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente per renderlo in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali (immunoterapie).

Le CAR-T rientrano tra le cosiddette terapie avanzate, e consentono di offrire una possibilità di cura a pazienti con Linfomi non Hodgkin (linfoma follicolare o a grandi cellule B) [16] o con leucemie linfoblastiche recidivanti o refrattarie a più terapie convenzionali.

La preparazione delle CAR-T è complessa e prevede il prelievo di cellule dal sangue del paziente e poi la loro separazione dal resto delle cellule sanguigne e del plasma mediante una tecnica definita aferesi, che permette appunto la raccolta dei linfociti del paziente. Successivamente i linfociti vengono spediti nei laboratori deputati al processo di ingegnerizzazione, mantenendo un rigido protocollo di controllo di qualità.

In laboratorio viene introdotto – all’interno dei linfociti – il recettore CAR (Chimeric Antigen Receptor), in grado di riconoscere le cellule tumorali: i CAR-T così ottenuti esprimono sulla propria superficie il recettore che individua l’antigene CD 19, una proteina caratteristica delle cellule del linfoma. I linfociti CAR-T vengono dunque infusi nel sangue del paziente, dove sono pronti ad attaccare e distruggere le cellule tumorali.

I pazienti sottoposti a tale trattamento hanno una possibilità più possibilità di avere sotto controllo la malattia, aumentando la sopravvivenza e la possibilità di guarire in circa il 40% dei casi. È bene però ricordare che non tutti i pazienti sono candidabili alla terapia e non in tutti i pazienti la terapia ha successo [17].

REFERENZE

1. Mawardi H, Cutler C, Treister N. Medical management update: non-Hodgkin lymphoma. Oral Surg Oral med Oral Pathol Oral Radiol Oral. J Endod. 2009;107(1):19–33

2. Stefano Luminari, Marina Cesaretti, Ivan Rashid, et al: Incidence, clinical characteristics and survival of malignant lymphomas: a population-based study from a cancer registry in northern Italy. Hematol Oncol 25: 189-97,2007

3. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Cleary M, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group. Blood. 1994; 84:1361–92.

4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. In: Bosman FT, Jaffe ES, Lakhani SR, Ohgaki H, editors. World Health Organization classification of Tumours.Lyon. France: IARC; 2008.

5. Swerdlow ST, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–90

6. Associazione italiana contro leucemie e linfomi

7. https://lymphoma-action.org.uk/about-lymphoma-what-lymphoma/causes-lymphoma

8. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

9. Linfomi, neoplasie del sistema immunitario Pubblicato il 16.01.19 di Daniela Berardinelli Aggiornato il 20.02.19

10. Diagnostic accuracy of positron emission tomography/computed tomography-driven biopsy for the diagnosis of lymphoma Alessandro Broccoli1 & Cristina Nanni2 & Alberta Cappelli3 & Francesco Bacci4 & Alessandro Gasbarrini5 & Elena Tabacchi2 & Carlo Piovani5 & Lisa Argnani1 & Riccardo Ghermandi5 & Elena Sabattini4 & Rita Golfieri3 & Stefano Fanti2 & Pier Luigi Zinzan

11. https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/guida-ai-tumori/linfoma-non-hodgkin

12. Greskovich Jr. JF, Macklis RM: Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 27:633–645, 2000

13. Iriyama N, Horikoshi A, Tanaka T, et al: Successful treatment of Hodgkin lymphoma in second trimester of pregnancy: feasibility of ABVD regimen. Int J Hematol 94:104–107, 2011

14. Sagan D, Semczuk A, Lampka E: Combination chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma during pregnancy: favorable outcome for mother and child. J Obs Gynaecol Res 36:882–886, 2010

15. Biggar RJ, Jaffe ES, Goedert JJ, et al: Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood 108:3786–3791, 2006

16. https://www.osservatorioterapieavanzate.it/terapie-avanzate/immunoterapia/car-t-sono-promettenti-le-prospettive-contro-il-linfoma-follicolare

17. https://www.humanitas.it/news/25614-linfomi-leucemie-humanitas-disponibile-linnovativa-terapia-car-t