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Linfomi: classificazione, diagnosi, prognosi e cure

I linfomi maligni rappresentano il quinto tipo di tumore per frequenza nel mondo occidentale, con una incidenza pari a circa 19-20 casi per 100.000 abitanti.

L’incidenza dei linfomi è ampiamente influenzata da fattori geografici, razziali e temporali ed è superiore nei paesi industrializzati, nei soggetti di sesso maschile e di razza bianca. In Italia, si stima che ogni anno vengano diagnosticati circa 16.000 nuovi casi di linfoma, con un incremento annuo pari all’ 1,3%.


Dopo una fase epidemica che nei paesi occidentali ha portato ad un incremento dei casi di linfoma del 50% circa (dagli anni ‘70 agli anni ’90), numerosi studi concordano sul fatto che l’incidenza delle malattie linfoproliferative si sia attualmente stabilizzata o registri solo incrementi minori. Le cause del notevole incremento del passato sono sicuramente da ascrivere al miglioramento diagnostico, e, almeno in alcune realtà, alla pandemia di infezione da HIV registrata negli anni ’80.

La WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità) ha proposto 5 grandi categorie per inquadrare le numerose forme di disordini neoplastici linfoidi.


Linfomi non Hodgkin se:

I. Neoplasie dei precursori dei linfociti B

II. Neoplasie dei linfociti B maturi

III. Neoplasie dei precursori dei linfociti T

IV. Neoplasie dei linfociti T ed NK maturi

V. Linfoma di Hodgkin

La diagnosi di linfoma si basa sul prelievo di un campione bioptico con ago sottile o su una biopsia escissionale del linfonodo o del tessuto extranodale, che forniscono materiale sufficiente per lo studio istologico della lesione, il cui referto costituisce la diagnosi di certezza secondo i criteri classificativi del WHO.

Successivamente esami di laboratorio e strumentali, mirati secondo la localizzazione, definiscono lo stadio di malattia.

La prognosi e la scelta terapeutica dipendono essenzialmente dall’esatta definizione della malattia, e delle sue caratteristiche, ma soprattutto dallo stadio di malattia, per cui la stadiazione è una fase che richiede estrema accuratezza.

Gli esami per un’esatta diagnosi e una corretta classificazione in stadi sono principalmente:


- Anamnesi approfondita: durata dei sintomi, segni sistemici, abitudini sessuali, assunzione di farmaci, pregresse neoplasie, ecc.

- Esame obiettivo attento: sede ed estensione delle adenopatie( malattie a carico delle ghiandole linfatiche), dimensione, mobilità, dolorabilità dei linfonodi, segni di infiammazione , splenomegalia. Simile valutazione per altre masse extralinfonodali apprezzabili all’esame obiettivo. E’altamente raccomandato un esame ORL (otorinolaringoiatra).

- Esami di laboratorio: emocromo ed esame ematochimico completo, che include lattato deidrogenasi (LDH), VES (velocità di eritrosedimentazione), acido urico, beta-2-microglobulina e transaminasi; sono necessari test di screening per HIV(AIDS), HBV (epatite B) e HCV( epatite C). E’ inoltre raccomandata l’elettroforesi proteica e lo studio del sangue periferico.

- Esami strumentali:


- - Radiografia del torace standard in due posizioni;


- - La tomografia computerizzata con MDC (mezzo di contrasto) di torace e addome: indicata per la valutazione della reale estensione della malattia e nel caso di localizzazioni extranodali specifiche, per esempio a livello dell’anello di Waldeyer, si esegue la TAC della base del cranio; in caso di intolleranza o controindicazione al MDC è indicata la RMN (risonanza magnetica nucleare).


- Ago aspirato e biopsia midollare monolaterale della cresta iliaca posteriore (l'esame consiste in una speciale puntura, effettuata in genere nella parte posteriore del bacino. L'ago preleva un piccolo cilindro di tessuto osseo che verrà successivamente sottoposto all'esame al microscopio per verificare se sono presenti anomalie delle cellule contenute nel midollo osseo).


- Nei pazienti ad alto rischio si esegue anche una rachicentesi (chiamata anche puntura lombare) con esame biochimico e citomorfologico del liquor (Analisi del liquido cefalorachidiano (LCR) , che può coincidere con la prima somministrazione profilattica intratecale (iniezione nel canale spinale) di citarabina/metrotressato( farmaci antitumorali ciclo aspecifici).

- La PET (Tomografia ad emissioni di positroni)può essere eseguita per delineare meglio l’entità di malattia e in vista di una valutazione della risposta nel corso del trattamento.


- Performance status e funzionalità cardiaca (ECG e ecocardiogramma con misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro) devono essere valutati obbligatoriamente prima del trattamento.

Esami aggiuntivi possono essere indicati in particolari circostanze, questi sono:

- RM (risonanza magnetica),

- ecotomografia dell’addome,

- scintigrafia (esame che prevede la somministrazione endovenosa di radiofarmaci )scheletrica,

- ecografia testicolare,

- studio radiologico/endoscopico del tratto gastroenterico,

- ecc.

Basandosi sui risultati degli esami elencati, lo stadio della malattia può essere definito in 4 stadi: dallo stadio I, localizzato, agli stadi II, III e IV via via più disseminati.


La classificazione dello stadio di malattia segue il sistema internazionale di Ann Arbor impiegato per i linfomi di Hodgkin dal 1971, anno in cui è stato introdotto. Si basa sul numero di sedi interessate, sulla presenza di malattia sopra e sotto il diaframma, sull’identificazione di segni sistemici e sull’eventuale presenza di malattia extralinfonodale.

(Figura 1).

Figura 1: Classificazione in stadi dei linfomi non Hodgkin sec. Ann Arbor (Costwolds meeting, 1989) - https://www.ematologiainprogress.it/linfoma-non-hodgkin/


Conoscere gli elementi utili a definire la prognosi di una neoplasia (ovvero, il giudizio di previsione sul probabile andamento di una malattia nel singolo paziente) fornendo una previsione della sua aggressività, permette di definire al meglio il rischio individuale del paziente e di impostare su di esso il programma terapeutico più adatto.

Per definire la prognosi nei linfomi spesso si valutano dei fattori che si è visto essere in grado di predire l’andamento della malattia.

I principali fattori prognostici sfavorevoli per i linfomi non Hodgkin sono:

· l’età avanzata,

· il basso performance status,

· alti livelli di LDH ( lattato deidrogenasi), stadio avanzato (II-IV),

· coinvolgimento di sedi extranodali,

· numero elevato di sedi linfonodali coinvolte,

· alto valore dei globuli bianchi alla diagnosi.

I suddetti parametri clinici vengono variamente combinati per calcolare l’indice prognostico nei diversi sottotipi di linfoma non Hodgkin:

· per quelli aggressivi si utilizza l’IPI (International Prognostic Index),

· per i follicolari (indolenti) il FLIPI/FLIPI2 (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (Figura 2),

· per il linfoma mantellare ( linfoma maligno non-Hodgkin che interessa i linfociti B in una regione dei linfonodi definita "zona mantellare'') il MIPI.

Per il linfoma di Hodgkin è ancora valido l’IPI (International Prognostic Index), di Hasenclever basato sulla presenza/assenza dei seguenti criteri:

- sesso maschile,

- stadio IV,

- Età >45,

- Globuli Bianchi > 15.000,

- Linfociti < 600,

- Hb (emoglobina) <10.5g/dl,

- Albumina (concentrato di proteine plasmatiche) <4g/dl.


Figura 2: Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI e FLIPI2) - https://www.ematologiainprogress.it/linfoma-non-hodgkin/



Per la cura dei linfomi ci si avvale di diverse armi terapeutiche principalmente costituite da chemioterapia, immunoterapia e radioterapia, variamente combinate a seconda del sottotipo di linfoma.


Chemioterapia

Di solito la chemioterapia prevede l’utilizzo di più farmaci contemporaneamente, combinati tra loro secondo schemi terapeutici. Questo perché le molecole usate hanno meccanismi d’ azione diversi, perciò permettono di colpire in maniera differenziata il tumore, agendo anche su cellule che possono avere acquisito resistenza. La terapia può essere somministrata in uno o più giorni, per via endovenosa o per via orale. Nella maggior parte dei casi l’infusione avviene in regime Day Hospital, mentre a volte, in casi selezionati, può richiedere un breve periodo di ricovero. Alcuni dei farmaci utilizzati nel trattamento dei linfomi sono:

ciclofosfamide ( forma legami crociati nel DNA con relativa inibizione della sintesi e della funzione del DNA),

vincristina (inibizione della polimerizzazione della tubulina, un’importate costituente del citoscheletro e del fuso mitotico),

doxorubicina (azione intercalante con arresto sintesi del DNA ; è in grado di inibire la topoisomerasi di tipo II ( quest'enzima ha la capacità di tagliare e saldare i due filamenti che costituiscono il DNA e riveste un ruolo fondamentale nel processo di replicazione cellulare)) ,

prednisone ( agisce come i corticosteroidi),

fludarabina (inibizione della sintesi e riparazione del DNA, inibisce la ribonucleotide transferasi , incorporazione di trifosfato nel DNA e induzione di apoptosi),

citarabina (inibizione dell’allungamento del DNA, della sintesi e riparazione, inibizione della ribonucleotide reduttasi, con ridotta formazione del deossiribonucleotide trifosfato e con incorporazione di citarabina trifosfato nel DNA),

clorambucile (determina alterazioni nella sintesi e duplicazione degli acidi nucleici (DNA) ,

metrotressato (agisce sulla deidrofolato reduttasi (enzima che catalizza la riduzione dell'acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, importate per la sintesi delle purinee delle pirimidine),

etoposide (si lega alla tubulina in regione diversa da quelli degli alcaloidi della vinca),

desametasone ( agisce come i corticosteroidi),

cisplatino (inibisce la sintesi del DNA),

carboplatino (inibisce la sintesi del DNA),

bleomicina (è in grado di intercalarsi nel doppio filamento di DNA. Una volta inseritosi nel DNA, il farmaco è in grado di formare radicali liberi citotossici (tossici per le cellule) che causano la rottura e la frammentazione del DNA stesso),

bendamustina (Inibisce la sintesi del DNA),

gemcitabina (analogo della citosina, viene incorporata nella molecola di DNA (o di RNA) in allungamento, dando origine a un errore che provoca il blocco della replicazione cellulare, mandando la cellula incontro ad apoptosi (meccanismo di morte cellulare programmata). Inoltre Inibisce la ribonucleotide reduttasi (un enzima avente un ruolo molto importante nella sintesi del DNA - arrestando così la crescita delle cellule tumorali)).

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Nei linfomi non Hodgkin lo schema più frequentemente utilizzato si chiama CHOP (ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina, prednisone).

Nei linfomi di Hodgkin invece lo schema più utilizzato si chiama ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina).

Immunoterapia

L’immunoterapia, o terapia con farmaci biologici, è un approccio terapeutico che si avvale di molecole appositamente studiate per identificare un preciso bersaglio, presente nella cellula tumorale o sulla sua superficie. Infatti,la specialità di questi farmaci è la capacità di agire sul loro bersaglio e quindi solo sulle cellule che lo esprimono, risparmiando quelle che ne sono prive. A questa categoria appartengono gli anticorpi monoclonali (sono anticorpi identici fra loro, prodotti da linee cellulari provenienti da un solo tipo di cellula immunitaria (cioè da un clone cellulare), gli anticorpi monoclonali coniugati (quando sono uniti a un farmaco chemioterapico o un isotopo radioattivo o una tossina citotossica), i farmaci antiangiogenetici (cioè in grado di bloccare l'afflusso di sangue indispensabile alle cellule tumorali per alimentarsi), gli immunomodulatori, gli inibitori tirosin-chinasici (tirosin-chinasi sono enzimi che trasferiscono un gruppo fosfato da un ATP a una proteina in una cellula) ed altri ancora.

Queste terapie sono di solito molto bene tollerate, perché prive di effetti collaterali importanti. Tra i farmaci appartenenti a questa categoria i più conosciuti e impiegati nel trattamento dei linfomi sono:

- il rituximab (anticorpo monoclonale anti CD20),

- -l’ibritumomab (anticorpo monoclonale anti CD20 legato ad una particella radioattiva),

- il brentuximab vedotin (anticorpo monoclonale anti CD30 coniugato ad una tossina).Molto successo stanno riscontrando anche le CAR-T Cell già precedentemente discusse vedi (La terapia CAR-T: informazioni base per capire cos’è.).

Radioterapia

La radioterapia è una delle tipologie di cura, che si serve di radiazioni dette ‘ionizzanti’ , a cui si può essere sottoposti , sia per il linfoma di Hodgkin che per il linfoma non Hodgkin , in associazione o meno con altre terapie ; è un trattamento indolore localizzato , che coinvolge zone ben delimitate del corpo dove in genere sono presenti all’ esordio le adenopatie di maggiori dimensioni.

Per il piano di cura radioterapico vengono valutati il volume da irradiare, la dose di radiazioni e il tempo di ogni seduta di irradiazioni in modo da colpire al massimo l’organo bersaglio e ledere al minimo gli organi vicini.

La risposta è definita sulla base di criteri validati a livello internazionale. Attualmente i criteri maggiormente impiegati sono quelli di Cheson 2007(Figura 2).


Figura 3: Tabella Cheson 2007- http://www.doctor33.it/cont/download-center-files/35774/cap-linfoma-hodgkin-x39348allp1.pdf

Data la complessità della malattia appena vista sono stati fatti diversi studi per capire lo stato d’animo delle persone che vivono questa condizione.

In uno studio particolarmente interessante condotto in day hospital sono stati somministrati dei questionari e sono state indagate le emozioni provate e le strategie adottate in diverse fasi della malattia da pazienti affetti da neoplasie del sangue come leucemie, linfomi e mielomi. I principali risultati mostrano che i partecipanti fanno ricorso soprattutto a strategie attive sia focalizzate sulle emozioni come il tentativo di mantenere l’autocontrollo sia focalizzate sul problema come il confronto diretto. Una densa rete sociale favorisce il confronto diretto con la malattia e la ricerca di sostegno; un buon rapporto con i medici consente ai malati un migliore autocontrollo mentre un cattivo rapporto aumenta l’ansia, la presa di distanza dalla situazione e diminuisce la percezione di controllo interno. Con il passare del tempo inoltre i malati provano sempre di più emozioni positive autocentrate e migliorano il loro controllo di sé. Le donne fanno maggiore affidamento sulle risorse esterne che usano in modo più flessibile rispetto agli uomini, che hanno un locus più interno e provano meno emozioni negative autocentrate.

In conclusione, per esser vicini a queste persone non possiamo che dire:

“Non sai mai quanto sei forte fino a quando essere forte è la sola scelta che hai.” (Cayla Mills)


Fonte:

· Linee guida Aiom 2018

· Affrontare la malattia: emozioni e strategie di coping in pazienti affetti da Leucemia; Rivista: PSICOLOGIA DELLA SALUTE ;Autori/Curatori: Maria Grazia Monaci, Pamela Frosio ; Anno di pubblicazione: 2003.

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