• Iannucci Carmela

Giornata Internazionale della Vitiligine

Eziologia

La vitiligine è una malattia autoimmune caratterizzata da un disturbo pigmentario acquisito di origine sconosciuta.

Clinicamente si presenta con lo sviluppo di macule bianche legate all’apoptosi cellulare in seguito ad un danno selettivo dei melanociti, cellule presenti nell’epidermide responsabili in parte del colore della pelle e dei capelli.

La depigmentazione, cioè la perdita di colore della pelle, si verifica di solito su aree esposte del corpo, inclusi viso, collo e braccia.

Esistono due forme della malattia ben riconosciute: vitiligine segmentale e non segmentale (la forma più comune). Distinguere queste due forme è di primaria importanza perché le opzioni terapeutiche e la prognosi sono piuttosto diverse.

Nella segmentale, la parte chiara segue il corso di un fascio nervoso e rimane localizzata con macchie asimmetriche, in quella non segmentata, invece, le chiazze appaiono su tutto il corpo e sono distribuite in maniera simmetrica.

Gli effetti estremi della vitiligine spesso comportano un drammatico carico psicologico per i pazienti affetti, specialmente per quelli dalla pelle scura, in cui la patologia è più visibile.

Gli individui con una storia familiare positiva di solito hanno un'età precoce di insorgenza e una durata più lunga rispetto agli individui che non hanno una storia familiare della malattia. [1],[2]

Negli anni '50, Lerner indagò su 600 pazienti con vitiligine e scoprì che la maggior parte dei pazienti soffriva di squilibri emotivi o iperidrosi, dando infine origine alla teoria neurale.

Con il progredire della ricerca, lo stress, le malattie autoimmuni e i processi infiammatori che ne conseguono, sono state identificate come cause principali che contribuiscono all’insorgenza di questa patologia.[3]

Nella malattia, infatti, le cellule presentanti l'antigene attivano le cellule T attraverso la presentazione degli antigeni melanocitari uccidendo direttamente i melanociti [4], si attivano processi infiammatori e vengono quindi secrete varie citochine ( INF-γ, TNF-alfa, IL-6 e IL-17 ) in seguito ad una risposta autoimmune.

Lo stress ossidativo è anche un importante fattore di rischio per la vitiligine. Si ha infatti un eccessivo accumulo di ulteriori sostanze tossiche (specie reattive dell'ossigeno ROS) all’interno e all’esterno delle cellule che fungono da amplificazione del segnale ossidativo stesso.[5] ,[6]


Trattamento

Gli obiettivi del trattamento della vitiligine sono prevenire l'espansione delle macchie bianche esistenti sulla pelle, promuovere la ripigmentazione e, conseguentemente, ridurre il carico psicologico.

Attualmente, le strategie che vengono generalmente utilizzate per il trattamento della vitiligine comprendono principalmente la terapia farmacologica e la fototerapia.


Terapia farmacologica

I corticosteroidi, come il betametasone dipropionato, il clobetasolo dipropionato e il mometasone furoato, sono stati considerati di prima linea per il trattamento della vitiligine a causa dei loro effetti antinfiammatori e immunosoppressivi.

L’uso a lungo termine dei glucocorticoidi determinano perdita dell’elasticità e consistenza cutanea, acne e follicolite.

In linee guida recentemente pubblicate per il trattamento della vitiligine, gli inibitori della calcineurina - come tacrolimus e pimecrolimus - sono stati raccomandati anche come approcci di prima linea per la gestione della vitiligine.

Il tacrolimus è un inibitore della calcineurina che indebolisce l'attività delle cellule T del nostro sistema immunitario e la secrezione di citochine proinfiammatorie, promuovendo così la migrazione e la repigmentazione dei melanociti.

Tuttavia, la sua applicazione è limitata a causa dell’indice terapeutico ristretto, bassa solubilità e del rischio di incorrere in malattie linfoproliferativa, con morte anomala dei linfociti. [7] ,[8]

L'effetto collaterale più comune degli inibitori della calcineurina è una sensazione di bruciore durante le prime due settimane di trattamento. Non è da meno porre attenzione sui costi finanziari di questa classe di farmaci, in quanto molto più costosi dei farmaci cortisonici.

Un gruppo di ricercatori sta lavorando sulla preparazione di una forma farmaceutica che possa migliorare la solubilità del farmaco. [9],[10]

Questa nuova formulazione ha mostrato un'elevato assorbimento (96,66%) e un rilascio di farmaci significativamente più elevato in vitro e in vivo rispetto all'unguento commerciale. Nel frattempo, uno studio di irritazione cutanea ha rivelato ottimi risultati con questo tipo di preparazione. [11]

Un altro approccio è l’utilizzo degli antiossidanti orali come il leucotomos polypodico (felce delle regioni tropicali), la vitamina E, la vitamina C e la minociclina.[12]

Confrontando questi diversi trattamenti, i farmaci antiossidanti non presentano effetti collaterali evidenti, tuttavia, le più recenti linee guida non raccomandano l'uso di antiossidanti topici come singola terapia.

Fototerapia

La fototerapia fu scoperta, invece, nel 1903 dal danese Nyels Ryberg Finsen a cui fu assegnato il premio Nobel per la Medicina, ma l’invenzione originale si deve al medico siciliano Antonino Sciascia nel 1894, ben 7 anni prima.

Questo trattamento utilizza l’ ultravioletto a banda stretta (NB-UVA) con lunghezza d’onda limitato a 311 nanometri e lo psoralene ultravioletto A (PUVA).

La fototerapia per la vitiligine richiede, un trattamento frequente, due o tre volte alla settimana, per un totale di 50-60 sedute il che comporta inconvenienti per i pazienti.[13]

Nonostante i tassi di successo più elevati di queste strategie per la ripigmentazione, le macule possono ricomparire. Infatti, oltre il 50% dei pazienti è soggetto a macchie bianche ricorrenti sulla pelle irreggimentata entro il primo anno dopo l'interruzione della terapia. Inoltre, a seguito del trattamento con fototerapia possono verificarsi effetti collaterali quali mal di testa, nausea e tossicità oculare e renale [14], nonché un aumento del rischio di cancro della pelle[15] ,[16].

Anche se questo approccio non è estremamente sicuro, la fototerapia sia da sola che in combinazione con i farmaci citati è stata ampiamente adottate nella pratica clinica[17].

Pertanto, la fototerapia è raccomandata solo quando i trattamenti principali risultano inefficaci[18].


Innovazione e futuro

Con lo sviluppo della nanotecnologia, sono emersi sistemi di rilascio di nano-farmaci che migliorano la penetrazione a livello trandermico, la ritenzione e agevolano la rigenerazione della melanina.

Offrono quindi ispirazione e indizi per lo sviluppo di nuove strategie per il trattamento di questa patologia.

Tutti i problemi associati alle preparazioni topiche convenzionali suggeriscono che sono urgentemente necessarie nuove formulazioni più innovative.

Un gruppo di ricerca ha riportato gli effetti di psoralene e resveratrolo che sono stati caricati rispettivamente con liposomi ultradimensionabili (UDL), vescicole costituite da un doppio strato di fosfolipidi con un nucleo acquoso con dei risultati migliorativi[19].

Una vescicola di psoralene, usata in combinazione con UV o PUVA, a causa della presenza di un tensioattivo, cambia forma per rispondere alle condizioni dell'ambiente esterno, migliorando penetrazione e ritenzione.

Quella di resveratrolo stimola la segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno e dimostra avere un’attività antiossidante superiore.[20]

Uno altro studio clinico ha indicato che l'entità della ripigmentazione nei pazienti trattati con un gel a base di microemulsione caricato con clobetasol propionato era più veloce e più profonda rispetto alle persone che non erano trattate con questo tipo di emulsione[21],[22],[23].

Inoltre la combinazione di microneedles (microaghi) e nanoparticelle porta una nuova speranza nella terapia della vitiligine.

Tuttavia, il principale svantaggio del trattamento della vitiligine con microneedle è che il suo uso frequente porterà inevitabilmente a danni alla pelle ostinati e persino ad infiammazioni.[24]

La studio di tutte queste idee però può fornire spunti per il futuro sviluppo di sistemi topici destinati alla terapia della vitiligine.


FONTI: [1] Asem A, Fain PR, Anthony T, et al. Epidemiologia della vitiligine e delle malattie autoimmuni associate nei probandi caucasici e nelle loro famiglie . Pigm Cell Res . 2010; 16 ( 3 ): 208–214. [ PubMed ] [2] Zhang Z, Xu SX, Zhang FY, et al. L'analisi della genetica e delle malattie autoimmuni associate nei pazienti con vitiligine cinese . Arch Dermatol Res . 2009; 301 ( 2 ): 167–173. doi: 10.1007 / s00403-008-0900-z [ PubMed ] [3] Lerner AB. Parte V: applicazioni cliniche di psoraleni e materiali correlati: vitiligine . J Invest Dermatol . 1959; 32 ( 2 ): 285–310. doi: 10.1038 / jid.1959.49 [ PubMed ] [4] Ezzedine K, Eleftheriadou V, Whitton M, et al. Vitiligine . Lancet . 2015; 386 ( 9988 ): 74–84. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60763-7 [ PubMed ] [5] Schallreuter KU, Moore J, Wood JM, et al. Evidenze in vivo e in vitro per l'accumulo di perossido di idrogeno (H2O2) nell'epidermide di pazienti con vitiligine e la sua rimozione riuscita da parte di una pseudocatalasi attivata da UVB . J Invest Dermatol . 1999; 4 ( 1 ): 91. doi: 10.1038 / sj.jidsp.5640189 [ PubMed ] [6] Van GN, Desmedt V, De SS, et al. Cessazione della diffusione come obiettivo del trattamento in vitiligine: percezione dal punto di vista dei pazienti . Br J Dermatol . 2016; 174 ( 4 ): 922. doi: 10.1111 / bjd.14283 [ PubMed ] [7] Jung H, Oh ES. FK506 regola positivamente il potenziale migratorio delle cellule derivate dai melanociti migliorando l'espressione di syndecan-2 . Melanoma a cellule di pigmento Res . 2016; 29 ( 4 ): 434–443. doi: 10.1111 / pcmr.12480 [ PubMed ] [8] Jung H, Chung H, Chang SE, et al. FK506 regola la pigmentazione maturando il melanosoma e facilitando il loro trasferimento ai cheratinociti . Melanoma a cellule di pigmento Res . 2016; 29 ( 2 ): 199–209. doi: 10.1111 / pcmr.12443 [ PubMed ] [9] Wijnen RMH, Ericzon BG, Tiebosch ATMG, et al. Tossicologia di FK506 nella scimmia cinomolgus: uno studio clinico, biochimico e istopatologico . Transpl Int . 1992; 5 ( Suppl 1 ): S454 – S458. doi: 10.1111 / tri.1992.5.s1.454 [ PubMed ] [10] Tzu JH, Utine CA, Stern ME, et al. Inibitori topici della calcineurina nel trattamento della cheratocongiuntivite atopica steroid-dipendente . Cornea . 2012; 31 ( 6 ): 649–654. doi: 10.1097 / ICO.0b013e31822481c2 [ PubMed ] [11] 11. Pople PV, Singh KK. Sviluppo e valutazione del vettore nanolipidico colloidale modificato: applicazione alla consegna topica di tacrolimus .Eur J Pharm Biopharm . 2013; 79 ( 1 ): 0–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ] [12] Middelkamp-Hup MA, Bos JD, Rius-Diaz F, et al. Trattamento della vitiligine vulgaris con UVB a banda stretta ed estratto di leucotomos orale di polipodio: uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo . J Eur Acad Dermatol Venereol . 2007; 21 ( 7 ). doi: 10.1111 / j.1468-3083.2006.02132.x. [ PubMed ] [13] Nicolaidou E, Antoniou C, Stratigos AJ, et al. Efficacia, predittori di risposta e follow-up a lungo termine nei pazienti con vitiligine trattati con fototerapia UVB a banda stretta . J Am Acad Dermatol . 2007; 56 ( 2 ): 0–278. doi: 10.1016 / j.jaad.2006.09.004 [ PubMed ] [14] Sitek JC, Loeb M, Ronnevig JR. Terapia UVB a banda stretta per la vitiligine: dura la ripigmentazione? J Eur Acad Dermatol Venereol . 2007; 21 ( 7 ): 891–896. doi: 10.1111 / j.1468-3083.2007.01980.x [ PubMed ] [15] Roelandts. Fototerapia per la vitiligine . Photomedicine . 2010; 19 ( 1 ): 1–4. [ PubMed ][16] Ghafourian A, Ghafourian S, Sadeghifard N, et al. Vitiligine: sintomi, patogenesi e trattamento . Int J Immunopathol Pharmacol . 2014; 27 ( 4 ): 485–489. doi: 10.1177 / 039463201402700403 [ PubMed ] [17] Lo YH, Cheng GS, Huang CC, et al. Efficacia e sicurezza del tacrolimus topico per il trattamento della vitiligine del viso e del collo . J Dermatol . 2010; 37 ( 2 ): 125-129. doi: 10.1111 / j.1346-8138.2009.00774.x [ PubMed ] [18] Prausnitz MR, Langer R. Consegna di farmaci transdermici . Nat Biotechnol . 2008; 26 ( 11 ): 1261-1268. doi: 10.1038 / nbt.1504 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [19] Wu X, Hu X, Hamblin M. Irradiazione del sangue ultravioletto: è tempo di ricordare "la cura che il tempo ha dimenticato"? J Photochem Photobiol B . 2016; 157 : 89–96. doi: 10.1016 / j.jphotobiol.2016.02.007 [ articolo gratuito PMC ] [ PubMed ]

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